הסיפור המופלא על צלוחית פטרי מזוהמת בודדת שהתגלתה במקרה וחשפה בפני העולם את האנטיביוטיקה הראשונה. ■ סיפור הגילוי של הפניצילין עבר תלאות: מרופא צרפתי נשכח, דרך שדות הקטל של מלחמת העולם הראשונה ועד לייצור המוני בסודיות צבאית ששינה את מסלול ההיסטוריה האנושית.
שנת 1928. בתוך מעבדה בבית החולים האוניברסיטאי סנט מרי שבלונדון, נח לו זיהום פטרייתי שגרתי על פני צלחת פטרי שבה גודלו חיידקי סטפילוקוקוס זהוב (Staphylococcus aureus). המראה היה שגרתי לחלוטין, אך עינו הבוחנת של החוקר שאך זה שב למעבדתו הבחינה בתופעה חריגה: מושבות החיידקים שהיו בסביבת הפטרייה נראו קטנות ופגועות, בעוד שאלו המרוחקות ממנה המשיכו לשגשג. החומר הפעיל שהופרש מאותה פטרייה החל לקטול את החיידקים בזה אחר זה ובאותו רגע כמעט אגבי, נולדה המהפכה הגדולה ביותר בתולדות הרפואה.
הפניצילין (Penicillin) הוא קבוצת תרופות אנטיביוטיות מסוג בטא לקטם, המופרשת באופן טבעי מזנים של פטריית העובש פניציליום. הגילוי המדעי התרחש בלונדון על ידי ד״ר אלכסנדר פלמינג, רופא ומדען סקוטי, שזיהה את יכולתו של החומר לעכב את האנזים טרנספפטידאז הבונה את דופן תא החיידק – פעולה שגורמת להרס החיידקים.
אף על פי שהפניצילין התגלה בסוף שנות העשרים של המאה העשרים, הוא נכנס לשימוש קליני נרחב רק למעלה מעשור לאחר מכן בזכות מאמציהם של חוקרים נוספים. תגלית זו, שהייתה האנטיביוטיקה הראשונה שהתגלתה והשנייה שנעשה בה שימוש קליני (אחרי תרופת הסולפונאמיד, או הסולפה), הביאה למיגורם של זיהומים קטלניים, חוללה מהפכה ברוקחות והצילה את חייהם של מיליונים ברחבי העולם.
תגלית מקרית שהחלה במערכה נשכחת
עוד בטרם שמו של פלמינג נקשר לנצח בפניצילין, היו רמזים מוקדמים לפוטנציאל של פטריות במלחמה נגד זיהומים.
כבר בשנת 1897, פרסם אֶרְנְסְט דּוּשֵׁן, רופא צרפתי שבאותה העת היה סטודנט לרפואה במכון פסטר, מאמר חלוצי על יחסי הגומלין בין פטריות וחיידקים. במאמרו תיאר דושן כיצד הפטרייה Penicillium glaucum מעכבת את גידולם של חיידקי Escherichia coli. למרבה הטרגדיה המדעית, עבודתו של דושן לא זכתה לכל התייחסות מצד הקהילה המדעית ונשכחה לחלוטין. מיד לאחר שהשלים את לימודיו, התגייס דושן לצבא הצרפתי ולא המשיך עוד במחקרו.
מי שנועד לשנות את התמונה היה אֲלֶכְּסַנְדֶּר פְלֶמִינְג, אשר נולד ב-6 באוגוסט 1881 בעיירה דארוול שבסקוטלנד. במלחמת העולם הראשונה, החל משנת 1914, שירת פלמינג כקצין רפואה בשירות הצבא הבריטי במשך כארבע שנים. בשדות הקטל של מלחמת העולם הראשונה הוא נחשף למגוון עצום של נפגעי זיהום חיידקי שנידונו למוות בייסורים וניצל את ההזדמנות העגומה כדי להעמיק את מחקריו בנוגע להידבקות בזיהומים ולדרכי המאבק בהם. לאחר המלחמה, חזר פלמינג לבית החולים האוניברסיטאי סנט מרי והמשיך לעסוק שם במחקר ובהוראה, כשמטרה אחת עומדת לנגד עיניו: שיפור הסלקטיביות של החומרים קוטלי החיידקים.
באותה תקופה, מרבית החומרים האנטי-חיידקיים שפותחו תקפו תאים ללא כל הבחנה וגרמו לרקמות הבריאות של החולים נזק קשה לא פחות מזה שגרם הזיהום עצמו. פלמינג חיפש נואשות אחר חומר שיפגע אך ורק במחוללי המחלה. בשנות העשרים של המאה העשרים, לאחר כעשרים שנות מחקר מפרך, הוא רשם הצלחה ראשונית כשגילה חומר נוגד חיידקים בשם "ליזוזים" (Lysozyme). חומר זה, המצוי באופן טבעי בנוזלי גוף כגון זיעה ודמעות, הוכח אומנם כקוטל חיידקים סלקטיבי, אך למרבה האכזבה התברר שהוא משפיע רק על חיידקים בלתי מזיקים, ולפיכך נחשב לחסר כל תועלת ממשית לבריאות הציבור.
הפטרייה שכבשה את הצלוחית
פריצת הדרך האמיתית התרחשה ב־1928. תוך כדי מחקר שעסק בזיהום הגורם למחלת השפעת, הבחין פלמינג באותו זיהום פטרייתי שצמח באחת מצלוחיות הפטרי (צלוחיות זכוכית מלאות במזון שנועדו לגידול חיידקים בתנאי מעבדה). סביב העובש, באופן פלאי, נוצרה טבעת שהייתה נקייה לחלוטין מחיידקים. ניסיונו הרב כחוקר סייע לו להבין מיד את גודל השעה והוא החל לחקור במרץ את תכונותיו של העובש כקוטל חיידקים. הוא מצא כי חומר פעיל מסוים שמייצרת הפטרייה, שאותו כינה "פניצילין", מסוגל לקטול חיידקים ביעילות מדהימה גם כאשר הוא מדולל מאוד ובריכוז נמוך. יתרה מזאת, כאשר פלמינג ניגש לבדוק את השפעת החומר על תאים חיים, התברר לו כי הפניצילין בלתי מזיק לחלוטין לאדם ואינו רעיל לגוף החי. בכך גברה תועלתו הרפואית עשרות מונים על פני כל חומר אחר שהיה בנמצא, שכן הוא היה חזק מכל חומר אנטיבקטריאלי אחר ויחד עם זאת בטוח לשימוש.
פלמינג מיהר לפרסם את ממצאיו ההיסטוריים בשנת 1929, אך למרבה הפלא, הם לא עוררו כל עניין בקרב הציבור הרחב או בקרב עמיתיו המדענים. פלמינג, שעבד במעבדתו לבדו, חסר את הציוד המתקדם שהיה דרוש לביצוע מחקרים בסדר הגודל הנדרש לפיתוח תרופה. מעבר לכך, הוא נתקל בחומה טכנולוגית: גידול הפטרייה בכמויות משמעותיות התברר כבלתי אפשרי בתנאים שהיו לו והוא לא הצליח לבודד את הפניצילין ולהפיק ממנו תמיסה טהורה ודומה בכל פעם. מתוסכל מהיעדר המשאבים והעניין, חדל פלמינג לעבוד עם הפניצילין בשנת 1934, ובשנת 1940 אף הפסיק לנסות לטפח את הפטרייה כליל.
תחיית המחקר: מאוקספורד ועד לייצור המוני
חלף עשור מאז תגליתו המקורית של פלמינג. באותן שנים החל הוֹוָארְד פְלוֹרִי להתעניין לעומק בחקר האנטיביוטיקה. במהלך חיפושיו אחר מאמרים אקדמיים בנושא, נתקל פלורי במאמרו הישן של פלמינג והתעניינותו ניצתה. בניגוד לפלמינג שפעל בגפו, פלורי הרכיב באוניברסיטת אוקספורד צוות חוקרים מצויד היטב שזכה למימון נרחב. הוא צירף למאמץ את החוקר אֶרְנְסְט בּוֹרִיס צֵ'יְין. היו גורמים שטענו כי פלורי, שעמד בראש הצוות, היה חסר ידע אמיתי בנושא, אך טענה זו התבררה כחסרת כל בסיס, שכן פלורי החל להתעניין בתחום עוד בתקופתו של פלמינג עצמו וידיעותיו בנושא האנטיביוטיקה היו רבות מאוד ומעמיקות.
צ'יין החל לעבוד עם הפניצילין במעבדתו של פלורי, ואף הצליח לגלות תת-תרבית מדויקת של אותה תרבית מקורית שגילה פלמינג שנים קודם לכן. היה זה צ'יין שהצליח לבסוף לפצח את האתגר הכימי ולייצר תמצית מזוקקת של פניצילין שאיפשרה להתחיל בניסויים. פלורי וצ'יין החלו במהרה להזריק את הפניצילין הטהור לגופן של חיות מעבדה מגוונות.
הניסויים הוכתרו בהצלחה כבירה: הפניצילין הוכיח את עצמו כיעיל ביותר, ולחיות לא נגרם כל נזק. כעת היה ברור ללא צל של ספק שלפניצילין יש פוטנציאל אדיר כתרופה.
עם זאת, בעיה אחת עצומה נותרה בעינה: הפקת התרופה בכמויות מספקות.
הפניצילין במלחמת העולם השנייה
כאשר התלקחה מלחמת העולם השנייה ברחבי אירופה, הצורך הרפואי בתרופה יעילה למניעת זיהומים בקרב חיילים פצועים הפך לקריטי. אנגליה וארצות הברית, שהיו מצויות בעיצומה של המלחמה, הפנו תקציבי ביטחון עצומים שהבטיחו תקציבי מחקר ופיתוח גדולים לצד הצלחה מסחרית מיידית ליצרנים. התרופה החדשה סופקה לראשונה לחיילים הפצועים של צבאות הממלכה המאוחדת וארצות הברית והצילה רבבות מהם ממוות מזיהומים. בתוך כאוס המלחמה, הפך הפניצילין למוצר יקר ערך עד מאוד, ועל פי ההערכות היה שווה באותה תקופה פי כמה ממשקלו בזהב.
רק ב־1941, 12 שנים תמימות לאחר שפלמינג פרסם את מאמרו המדעי הראשון, החלו לבסוף בייצור סדרתי של התרופה והפניצילין נכנס רשמית לשימוש קליני בשנת 1942. למרות מאמציהם הכבירים, הבינו פלורי וצ'יין שהתמיסה הראשונית שגילה פלמינג חלשה מדי לייצור המוני ויצאו בחיפוש אחר זן יעיל יותר. הישועה נמצאה בדמות פטרייה מהזן Penicillium chrysogenum. כדי לשפר את התנובה עוד יותר, החלו המדענים להקרין על תרביות הגידול קרני רנטגן וקרינת על סגול. הקרנות אלו גרמו למוטציות ממוקדות בתא הפטרייה, שהובילו בסופו של דבר ליצירת זן על שמייצר פניצילין בשיעור של פי אלף מהפטרייה המקורית.
האתגר הבא היה התאמת המצע התזונתי. פטריית הפניצילין זקוקה למרכיבים ספציפיים כדי לשגשג: סוכרים כמקור אנרגיה, מקור חנקני לסינתזת חומצות אמינו וחלבונים וחומרים בוחצנים השומרים על ריכוז קבוע של יוני מימן. הכימאים פלורי וצ'יין החלו את דרכם תוך שימוש בסוכרוז. מאוחר יותר, בארצות הברית, הוחלף הסוכרוז בלקטוז ששימש את התעשייה במשך מספר שנים, אך בשל מחירו היקר הוחלף בהמשך לגלוקוז ולאחר מכן לדבשה או לעמילן. עם שגשוג משק הדגנים בארצות הברית, נוסו תמציות גולמיות של תירס וחיטה שהיו מצויות בשפע רב.
תמציות אלו סיפקו מקור חנקן עשיר והביאו לשיפור ניכר בתפוקה. במקביל, הוספת נגזרת של חומצה פנילאצטית לקרקע המזון סייעה רבות למערכת הסינתזה של הפטרייה בבניית השרשרת הצדדית של מולקולת התרופה, והעלתה דרמטית את כושר הניצול. בנוסף, נוכחותה הבטיחה שיתקבל רק סוג אחד של פניצילין ולא תערובת מורכבת, מה שהקל מאוד על בידוד התוצר הסופי.
מאחר שהפטרייה המייצרת פניצילין זקוקה לחמצן כדי לשרוד, היא מתפתחת אך ורק על פני שטח תרביות הגידול. המהנדסים מצאו שניעור מתמיד של מכלי הגידול מגדיל משמעותית את כמות הפניצילין המופקת. לשם כך, חוברו מכלי התסיסה הענקיים למנועים שהרטיטו אותם ללא הרף. זמן קצר לאחר מכן, פותחה טכניקה יעילה אף יותר: בעבוע אוויר ישירות מתחתיות כלי הגידול. שיטה זו אפשרה לקיים את תהליך התסיסה בכל נפח הנוזל ויתרה את הצורך במנועי הטלטול המסורבלים. פריצות דרך טכנולוגיות אלו סללו סופית את דרכו של הפניצילין לשימוש ציבורי רחב היקף.
בנזילפניצילין (המוכר כפניצילין G), המכיל שרשרת של חומצה פנילאצטית, היה הפניצילין הראשון שיוצר בקנה מידה תעשייתי. עד היום הוא נותר זול לייצור ונמצא בשימוש רפואי שוטף.
ארכיטקטורה מולקולרית: הכימיה והמנגנון שמאחורי הפלא
מולקולת הפניצילין התבררה כיצירת מופת כמעט אדריכלית בקנה מידה זעיר. היא מורכבת משלד של חומצה 6-אמינופניצילנית, העשויה משתי טבעות נפרדות: טבעת מרובעת המכונה בטא לקטם וטבעת מחומשת המכונה תיאזולידינית (Thiazolidine). לאלו מחובר שייר צדדי (המסומן באות "R"), שמשתנה בין סוגי הפניצילינים השונים ומעניק להם את תכונותיהם הייחודיות.
כשהתגלה המבנה הייחודי של הפניצילין, הוא טמן בחובו הפתעה מרתקת לציבור הכימאים. באותה תקופה סברו מדענים כי טבעת מרובעת אינה יכולה כלל להתקיים בחומר טבעי בשל מתחים כימיים פנימיים המקשים על קיומה. במרוצת הזמן אומנם נתגלו חומרים נוספים בעלי טבעות מרובעות, אך לפניצילין לעולם תישמר זכות הראשונים. הטבעת המרובעת היא ליבת הפעולה של התרופה, האתר הפעיל שמגיב עם האנזים החיידקי ומעכב אותו. טבעת זו מכילה קבוצת קרבוניל ומיד לצידה אטום חנקן במבנה של תרכובות אורגניות הקרויות אמידים. אמידים הסגורים בתוך טבעת נקראים לקטמים ולאות המציינת אותם מתווספת אות יוונית שמצביעה על מספר האטומים. מאחר שטבעת הפניצילין מכילה ארבעה אטומים, היא מוגדרת כבטא לקטם. הטבעת המחומשת התיאזולידינית מכילה אטום גופרית (שמקורו בחומצת האמינו ציסטאין) וקשורה אליה קבוצת קרבוקסיל ושתי קבוצות מתיל (שמקורן בחומצת האמינו ולין).
אולי יעניין אותך
השיירים הצדדיים הם אלו שמקנים את התכונות הכימיות והפרמקולוגיות הספציפיות לכל תרופה. כך למשל, פנוקסימתילפניצילין מתאפיין בעמידות גבוהה בפני חומציות, המאפשרת ליטול אותו פומית דרך הפה מבלי שייהרס על ידי חומצת המימן הכלורי שבקיבה. לעומתו, מתיצילין לא עמיד לחומציות על אף שגם הוא מכיל טבעת בנזן בקבוצה הצדדית, ולכן ניתן לקבלו אך ורק דרך עירוי.
סינתזה בשלושה שלבים
תהליך הייצור של בנזילפניצילין בתוך תא הפטרייה מתבצע בריקוד ביוכימי מדויק של שלושה שלבים. השלב הראשון הוא דחיסה של שלוש חומצות אמינו – חומצה אלפא-אמינואדיפית, ציסטאין, וולין – ליצירת תלת-פפטיד המכונה ACV. תוך כדי תהליך זה, המזורז באמצעות האנזים ACV סינתטאז, מתבצעת אפימריזציה של הוולין מתצורה L לתצורה D.
השלב השני הוא חמצון של ACV, שהיא מולקולה קווית, והפיכתה למולקולה בעלת שתי הטבעות הנקראת איזופניצילין N. תהליך זה נעשה בעזרת האנזים איזופניצילין N סינתאז. בשלב זה יש לחומר פעילות אנטיביוטית חלשה בלבד.
לבסוף, השלב השלישי והאחרון קרוי טרנסאמידציה. בשלב זה, השייר הצדדי אלפא-אמינואדיפיל מוסר מהמולקולה לטובת שייר פנילאצטיל, בסיועו של האנזים איזופניצילין N N-אצילטרנספראז. הסרת השייר הבנזילי מבנזילפניצילין לקבלת חומצה 6-אמינופניצילנית מהווה, הלכה למעשה, את הבסיס המדעי ליצירת כל הפניצילינים הסינתטיים למחצה שפותחו מאוחר יותר.
כיצד הפניצילין מכריע את החיידק?
במלחמת ההישרדות מול תא החיידק, הפניצילין מתגלה כנשק הונאה מתוחכם במיוחד. הטבעת הבטא לקטמית שבפניצילין נועדה לעכב חלבון קריטי הקרוי חלבון קושר פניצילין (PBP), שהוא למעשה סוג של טרנספפטידאז שכל תפקידו לבנות קשרים צולבים בין יחידות הפפטידוגליקן בדופן תא החיידק, מעין מלט ביוכימי המייצב את מבנה החיידק.
לפניצילין יש דמיון מבני מדהים לצמד חומצות האמינו אלנין, הנמצאות בקצה השרשרת הפפטידית המחוברת לחומצה N-אצטילמורמית (שהיא אחת מיחידות הפפטידוגליקן הבונה את דופן החיידק בתהליך פיזיולוגי המאופיין בשתי שכבות של פפטידוגליקן, כאשר ה-PBP יוצר קשר בין ליזין לאלנין תוך הוצאת אלנין אחרת, ומתנתק לאחר היווצרות הקשר הצולב). בזכות דמיון מתעתע זה, נקשר הפניצילין אל ה-PBP ישירות דרך חומצת האמינו סרין הממוקמת באתר הפעיל של האנזים. באותו רגע דרמטי ברמה המולקולרית, הטבעת הבטא לקטמית נפתחת ויוצרת קשר קוולנטי בלתי הפיך עם הסרין, חוסמת את האתר הפעיל ומשתקת את האנזים.
מאחר שבתוך החיידקים מתקיימים באופן פיזיולוגי תהליכי שיווי משקל דינמיים של פירוק ובנייה של הפפטידוגליקן, השתקת האנזים הבונה מפרה את המאזן. תאי החיידקים, ובייחוד חיידקים גראם-חיוביים הניחנים בדופן עבה במיוחד בת 50–100 שכבות וללא קרום תא חיצוני, נותרים חשופים. בעקבות העיכוב, דופן התא מתדלדלת במהירות, החיידק נחשף ללחצים אוסמוטיים גבוהים ולבסוף מתפרק לחלוטין. חשוב לציין שעיקר פעולתה ההרסנית של האנטיביוטיקה מתרחשת על חיידקים שנמצאים בשלב של חלוקה פעילה.
משפחת הפניצילינים: מאב הטיפוס ועד לנגזרות הסינתטיות
לאחר הפיתוח הראשוני, התקדמות עצומה בתחום נזקפה לזכות חברת התרופות הבריטית Beecham. מדעני החברה גילו כי כאשר מסירים מתרבית הגידול את מרכיב השרשרת הצדדית, הפטרייה מתחילה לייצר בעיקר חומצה 6-אמינופניצילנית. אף על פי שלשלד החומצי הזה היו יכולות אנטיביוטיות חלשות כשלעצמו, תגלית זו האירה את הדרך ליצירת נגזרות אינסופיות כמעט. כך החלו להופיע פניצילינים סינתטיים-למחצה, אשר את שלדם בנו במתקן התסיסה החקלאי ומרכיביהם הכימיים עברו הנדסה במעבדה. התרופה הראשונה בסדרה זו שנכנסה לשימוש הייתה המתיצילין, שסיפקה לראשונה מענה לבעיית עמידות החיידקים בזכות מרכיביה הסינתטיים הייחודיים. חסרונותיו של המתיצילין כללו חוסר יציבות בסביבה חומצית ועוצמה פחותה מפניצילין G, שאילצה מתן כמויות גדולות במיוחד מהתרופה, אך הוא היווה פריצת דרך רעיונית.
עם השנים פותחו דורות חדשים של פניצילינים בעלי כיסוי חיידקי הולך ומתרחב, המחולקים למספר סוגים עיקריים בהתאם לטווח הפעילות שלהם: הפניצילינים הטבעיים פעילים ביעילות נגד חיידקים גראם-חיוביים, אל-אווירניים ונקדים גראם-שליליים שאינם מייצרים פניצילינאז, אך חסרי השפעה של ממש נגד מתגים גראם-שליליים. בקבוצה זו מככב אב הטיפוס בנזילפניצילין (פניצילין G), שניתן לתת בהזרקה בלבד משום שהוא מתפרק בקיבה, ואחיו פנוקסימתילפניצילין (פניצילין V) העמיד לפירוק קיבתי וניתן ליטול אותו פומית.
קבוצה נוספת היא הפניצילינים העמידים לפניצילינאז (המוכרים גם כפניצילינים אנטי-סטפילוקוקליים). אלו מתמקדים בחיידקים גראם-חיוביים, ובראשם זני ה-Staphylococcus המייצרים פניצילינאז המפרק פניצילין רגיל. אב הטיפוס כאן הוא המתיצילין שכבר אינו בשימוש בשל תופעות הלוואי שלו. לצידו פותחו תרופות נוספות הכוללות נפצילין ואת קבוצת האיזוקסזוליל פניצילינים: אוקסצילין, קלוקסצילין, דיקלוקסצילין ופלוקלוקסצילין. תרופות אלו חמושות בשיירים כימיים שמונעים מהאנזים החיידקי לזהות אותן.
הדור המתקדם יותר כולל את האמינופניצילינים, שניחנו בפעילות משופרת ומורחבת כנגד חיידקים גראם-שליליים כמו Escherichia coli, Haemophilus, Moraxella, Salmonella ו-Shigella. קבוצת האמינו הטעונה שנוספה להם מקלה על חדירת התרופה דרך תעלות הפורינים שבקרום התא החיצוני של החיידק. קבוצה זו כוללת את האמפיצילין והאמוקסיצילין הניתן פומית, אך הם עדיין פגיעים לאנזים הבטא לקטמאז.
כדי להתמודד עם חיידקים קשים עוד יותר כדוגמת ה-Pseudomonas aeruginosa, פותחו הקרבוקסיפניצילינים, הכוללים את טיקרצילין, קרבניצילין ואינדניל קרבניצילין (שאינם בשימוש כיום בשל דרישה למינונים גבוהים ותחליפים עדיפים), ואת האוריידופניצילינים שבהם נכללים פיפרצילין, אזלוצילין ומזלוצילין. כדי להשלים את מעטפת ההגנה, פותחו פניצילינים המשלבים מעכב בטא לקטמאז. חומרים אלו נקשרים לאנזים החיידקי ההרסני ומונעים ממנו לפרק את טבעת הבטא לקטם של התרופה, תוך שהם מרחיבים משמעותית את טווח הפעילות שלה. שילובים מנצחים אלו כוללים אמוקסיצילין יחד עם חומצה קלוולנית, אמפיצילין המשולב עם סולבקטם, ופיפרצילין בתוספת טזובקטם.
חוד החנית במאבק בזיהומים
מבחינה קלינית, זמן מחצית החיים של הפניצילינים בגוף קצר יחסית ועומד על סביב השעה או פחות, ולכן הם דורשים מתן של מספר פעמים ביום. התרופות מתפזרות בגוף ומגיעות לריכוז טיפולי הולם ברקמות שונות, כולל בנוזל המרה ובשתן, למרות שחדירותן לנוזל המוח והשדרה נמוכה באין מצב דלקתי. בנוכחות דלקת קרום המוח, נוצר צורך במינונים תוך-ורידיים גבוהים במיוחד כדי להשיג יעילות טיפולית. מרבית הפניצילינים מופרשים מהגוף דרך הכליות אל השתן, ולכן מחייבים התאמת מינון זהירה בחולים הסובלים מאי-ספיקת כליות. למרבה העניין, מתן במקביל של תרופה בשם פרובנציד מעכב את פינוי הפניצילין בכליות, מאריך את זמן מחצית החיים שלו ומגביר את ריכוזו בדם בתכונה שנוצלה בחוכמה בעבר כאשר אספקת הפניצילין הייתה יקרה ודלה, כדי לחסוך בחומר.
השימושים הרפואיים נרחבים ביותר. בנזילפניצילין היא התרופה העיקרית למאבק בזיהומים קטלניים כגון חיידק Streptococcus pyogenes וזנים רגישים של Streptococcus pneumoniae וכן של Staphylococcus aureus. היא מהווה את טיפול הבחירה בדלקת קרום המוח שנגרמת מפנאומוקוקים ומנינגוקוקים, באנדוקרדיטיס זיהומית סטרפטוקוקלית, וכן בזיהומים בזמן משכב הלידה הנגרמים על ידי Streptococcus agalactiae. לזיהומים דומים שבהם ניתן לטפל פומית, נבחר לרוב בפנוקסימתילפניצילין (שהוא גם טיפול הבחירה הבלתי מעורער לדלקת גרון מ-Streptococcus pyogenes).
למרבה ההפתעה, פניצילינים סינתטיים למחצה אינם יעילים יותר נגד זיהומים ספציפיים אלו ולמעשה ההתוויה היחידה לשימוש בפניצילינים עמידים לפניצילינאז היא רק נגד זיהומים סטפילוקוקליים הרגישים למתיצילין.
בזירת זיהומי המין, בנזילפניצילין היא טיפול הבחירה לעגבת בכל שלבי המחלה (הנגרמת מהחיידק Treponema pallidum). בנוסף, בעוד שכל זני ה-Neisseria meningitidis רגישים לתרופה, זני מחולל הזיבה Neisseria gonorrhoeae פיתחו לעיתים קרובות עמידות ולכן הפניצילין אינו טיפול הבחירה שם. התרופה מטפלת בהצלחה גם בזיהומים מחיידקים אל-אווירניים של חלל הפה, מלבד הזנים העמידים של חיידק ה-Prevotella melaninogenica, ומשמשת למניעת זיהומים קלוסטרידיאליים של איברי המין. לזיהומים של Enterococcus faecalis, האמפיצילין מתגלה כפניצילין החזק ביותר בנמצא.
משפחת האמינופניצילינים כבשה את ההתוויות לטיפול בזיהומי דרכי הנשימה העליונות (דלקת גרון, סינוסיטיס ודלקת האוזן התיכונה) והתחתונות (דלקת סימפונות ודלקת ריאות), לצד דלקת הקיבה והמעיים חיידקית, אנדוקרדיטיס זיהומית חיידקית, דלקת קרום המוח, ודלקת בדרכי השתן ממחוללים רגישים. האמוקסיצילין הפומי מועדף למצבים אלו ולעיתים קרובות גם משולב בפרוטוקול להכחדת החיידק Helicobacter pylori. הקרבוקסיפניצילינים והאוריידופניצילינים שומרים למצבים אלימים יותר מזיהומי מתגים גראם-שליליים כדוגמת Pseudomonas aeruginosa וחיידקי מעיים ממשפחת Enterobacteriaceae (כשלרוב הפיפרצילין ישולב עם טזובקטם).
הפניצילין משמש לא רק כקו טיפולי אלא גם כמערך מניעתי, בין היתר נגד הישנות של דלקת מפרקים שיגרונית וכן לקראת פעולות פולשניות במטופלים הנתונים בסיכון מוגבר לפתח אנדוקרדיטיס זיהומית. יתר על כן, מתן התרופה לחולות במהלך לידה ממושכת מומלץ למניעת הידבקות הילוד ב-Streptococcus agalactiae (הידוע כ-GBS) אצל אימהות הנושאות אותו, וילדים שעברו כריתת טחול או סובלים מהיפוגמאגלובולינמיה מקבלים אמינופניצילינים למניעת זיהומים קטלניים כדוגמת Haemophilus influenzae ו-Streptococcus pneumoniae.
מנגנוני התנגדות: החיידקים משיבים מלחמה
אבולוציית החיידקים לא איחרה להשיב מלחמה. עד מהרה התגלו זני חיידקים עמידים לפניצילין, וארבעה מנגנוני עמידות עיקריים אובחנו בספרות הרפואית. המנגנון השכיח והמתסכל ביותר הוא ייצור של אנזימי בטא לקטמאז, ובפרט פניצילינאז. אנזימים אלו גורמים להידרוליזה הרסנית של הטבעת הבטא לקטמית של הפניצילין ומפרקים אותה בצורה בלתי הפיכה המבטלת כליל את פעילותה. חיידקי Staphylococcus מציגים שכיחות גבוהה במיוחד של ייצור אנזים זה. הדרך להתגבר עליהם היא או באמצעות שימוש בפניצילינים העמידים לפניצילינאז שאינם נקשרים אליו, או בעזרת מתן התרופה במשולב עם מעכבי בטא לקטמאז חזקים.
המנגנון השני נעוץ בהיעדר חדירות של קרום התא החיצוני בקרב חיידקים גראם-שליליים, שכן הפניצילינים תלויים בתעלות ה"פורינים" שעל פני הקרום. על התרופה להיות במבנה, בגודל ובמטען החשמלי המדויקים על מנת לעבור בהן; כל היעדר פורינים או מוטציה במבנה שלהם תחסום את הגעת התרופה אל אנזים ה-PBP. מנגנון שלישי הוא מערכת הוצאה פעילה מעין מנגנון שבו גם אם הפניצילין הצליח לחדור פנימה, החיידק הגראם-שלילי הודף ופולט אותו אקטיבית אל מחוץ לתא.
המנגנון הרביעי הוא המתוחכם ביותר: יצירת חלבוני PBP חלופיים בעלי זיקה נמוכה לפניצילין, מה שמקטין דרמטית את יכולת ההיקשרות של התרופה לחיידק. דוגמה מובהקת לכך מהווה הזן המסוכן MRSA (סטפילוקוק זהוב עמיד למתיצילין), שמייצר אנזים משודרג מסוג PBP2a, שלו זיקה נמוכה במיוחד לפניצילין, והוא מאפשר לחיידק לבנות את דופנו גם בנוכחות האנטיביוטיקה.
תופעות לוואי: המחיר הפיזיולוגי של הריפוי
חרף היותה משאת נפש רפואית שהצילה רבבות, האנטיביוטיקה אינה חפה ממחיר. הפניצילין מחזיק בתואר המפוקפק של התרופה השכיחה ביותר הגורמת לאלרגיה, כאשר שיעור ההימצאות של רגישות יתר נע בין 6% ל-25% באזורים גאוגרפיים שונים ברחבי העולם. ביטויי האלרגיה נפרשים על סקאלה רחבה, החל מפריחה מציקה בצורת סרפדת ועד לתגובה קטלנית של אנפילקסיס במקרים הקיצוניים.
התגובה האלרגית נובעת מכך שהפניצילינים משמשים כהפטנים, הנקשרים לחלבונים מתמיסה לא מזוקקת או לחלבוני הגוף לאחר מתן התרופה. הרכיבים שמעוררים את הסערה החיסונית הם לרוב פניצילואיל ונגזרות של חומצה פניצילנית; הראשון נוצר בעת פירוק הטבעת הבטא לקטמית תוך יצירת קשר אמידי עם חלבוני המטופל, והאחרונות נוצרות מפירוק הפניצילין בסביבה חמה או חומצית. בעוד התגובה הקלאסית מתווכת על ידי אימונוגלובולינים מסוג IgE, קיימים מנגנונים נדירים של רגישות יתר העלולים לגרום למחלות אוטואימוניות כגון אנמיה המוליטית, מחלת הנסיוב הזר, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון ודלקת כלי דם.
במערכת העיכול, תלונות כגון כאב בטן ושלשול עלולות להופיע לאחר מתן פומי של התרופה, במיוחד כשמדובר בשילוב של אמוקסיצילין עם חומצה קלוולנית. החמרת המצב מתבטאת בדיווחים על דלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה המופיעה לאחר השימוש, וכן בסכנה של התיישבות פטריות מסוג Candida או חיידקים גראם-שליליים עמידים במעי הגס בעקבות טיפול ממושך.
גם הכבד לא חסין, ותוארו מקרים של עלייה באנזימי כבד בעקבות שימוש בתרופה (בפרט לאחר אוקסצילין ופלוקלוקסצילין). בפועל, אמוקסיצילין המשולב עם חומצה קלוולנית הוא התרופה השכיחה ביותר הגורמת לפגיעה כבדית ממקור תרופתי, על רקע השימוש הנרחב בה לזיהומי דרכי הנשימה. הביטוי לפגיעה זו כולל עליה באנזימים כולסטטיים, בחילה, חוסר תיאבון, תשישות, הופעת צהבת וגירוד עז.
מערכת הכליות עלולה להיפגע אף היא. הפניצילינים, ובעיקר מתיצילין, מועדים לגרום לדלקת כליות אינטרסטיציאלית המתבטאת באי-ספיקת כליות חריפה המלווה בחום, פריחה כתמית, אאוזינופיליה, המטוריה, פרוטאינוריה ואאוזינופילוריה (הופעת אאוזינופילים בשתן).
נחמת פורתא היא שברוב המכריע של המקרים, הפסקת נטילת התרופה מביאה להחלמה מלאה של המטופל. יתר על כן, הפניצילינים הם אניונים שאינם נספגים בחזרה באבובית הכליה המרוחקת, מה שגורם לשינוי בהפרשת יוני מימן ולעיתים לאיבוד אשלגן בשתן המוכר כהיפוקלמיה (נפצילין, מבין הפניצילינים העמידים לפניצילינאז, נושא את הסיכון הגבוה ביותר לכך). מנגד, אם הפניצילינים ניתנים כמלח אשלגן, הם עלולים להוביל להיפרקלמיה (עודף אשלגן בדם).
בגזרת המטולוגיה, אף שהן נדירות, מתוארות בספרות הרפואית הפרעות הקשורות לשורות הדם, כגון נויטרופניה היכולה להופיע בכל סוגי הפניצילין בעיקר בעת מתן מינונים גבוהים. אמנם המנגנון לכך אינו ברור לחלוטין, אך ספירת תאי הדם הלבנים שבה לרמתה התקינה עם הפסקת התרופה. בריכוזים גבוהים, התרופה עלולה גם להיקשר אל הקולטן ל-ADP הנמצא על גבי טסיות הדם ולמנוע את התלכדותן החיונית, וכמו תרופות רבות אחרות, היא יכולה להוביל לארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית. באשר למערכת העצבים, מתן פניצילין במינון גבוה ובמיוחד במצבים של אי-ספיקת כליות הגורמת לפניצילין להתפנות באיטיות ולהצטבר בגוף במה שעלול להוביל לפרכוס טוני-קלוני חמור.
מורשתו של אלכסנדר פלמינג
חייו של אלכסנדר פלמינג המשיכו להיות שזורים בהוקרה בינלאומית עצומה. על הישגו חסר התקדים בגילוי הפניצילין ובזיהוי דרך פעולתו, הוא זכה לאותות הכבוד הגבוהים ביותר הן מצד הקהילה המדעית והן מצד הממלכה המאוחדת.
בשנת 1944 הוא עוטר בתואר אצולה יוקרתי, ובשנת 1945 זכה פלמינג לעמוד על הבמה בשוודיה ולקבל את פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה מידיו של מלך שוודיה, פרס אותו חלק בכבוד הראוי עם חברי הצוות מאוקספורד שתרגמו את חזונו למציאות: הווארד פלורי וארנסט בוריס צ'יין.
סר אלכסנדר פלמינג הלך לעולמו ב-11 במרץ 1955 בעיר לונדון, כשהוא משאיר אחריו עולם שבו זיהום פשוט שוב איננו גזר דין מוות ומותיר בלבו של כל חוקר מעבדה את התקווה שגם מהטעות הקטנה ביותר, מאותה צלוחית עובש שנשכחה על השולחן, יכולה לצמוח גאולת האנושות כולה.
לאורך ההיסטוריה, היו אלו לעיתים קרובות הרגעים האקראיים, הטעויות הקטנות והצלוחיות המזוהמות שהצילו אותנו מעצמנו. אם גם אתם מוצאים נחמה באירוניה של המדע וההיסטוריה, אנו מזמינים אתכם להמשיך להפליג איתנו במרחבי הזמן, לחקור עולמות נשכחים ולעצב מחדש את תפיסת העבר שלכם, תוך הרשמה לניוזלטר הבלעדי שלנו.
שאלות ותשובות
מתי ועל ידי מי התגלה הפניצילין לראשונה?
כיצד הפניצילין הורס את תאי החיידקים?
מי היו המדענים שהפכו את הפניצילין לתרופה שמישה וייצרו אותה בהמוניה?
מהן תופעות הלוואי העיקריות והסיכונים הכרוכים בנטילת פניצילין?
כיצד הצליחו חיידקים לפתח עמידות נגד הפניצילין?
הצטרפו לאלפי קוראים וקבלו את הכתבות המרתקות ביותר ישירות לתיבת הדואר שלכם.
